Кёсукэ Исихара — обычный старшеклассник, проживающий в шумном Токио. Его жизнь меняется, когда после десятилетнего проживания в Осаке домой возвращается его младшая сестра Намика. Встреча с ней оказывается непростой: Намика не только адаптировалась к жизни на юге Японии, но и привнесла в свою речь характерный осакский диалект, который ставит Кёсукэ в неловкое положение.
Парень сталкивается с множеством трудностей в общении с сестрой, ведь её манера говорить и вести себя отличается от того, к чему он привык. Намика оказывается яркой и эксцентричной личностью, обладающей чувством юмора и непринужденностью, которая иногда ставит Кёсукэ в затруднительное положение. Он пытается понять её странные привычки и своеобразный подход к жизни, что приводит к множеству комичных ситуаций.
Постепенно, преодолевая барьеры, Кёсукэ и Намика начинают находить общий язык, открывая друг для друга новые грани своего характера. Их отношения становятся основой для забавных и трогательных моментов, которые подчеркивают важность семейных уз и взаимопонимания. С каждой новой серией Кёсукэ учится не только принимать странности сестры, но и наслаждаться их совместными приключениями, что делает их связь ещё крепче. "Моя сестрёнка из Осаки" — это история о том, как различия могут стать основой для глубоких и искренних отношений.